DE60318446T2 - Nichtpolymere lipophile pharmazeutische implantat-zusammensetzungen für die intraokulare anwendung - Google Patents

Nichtpolymere lipophile pharmazeutische implantat-zusammensetzungen für die intraokulare anwendung Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Implantatzusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf die Verwendung von lipophilen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht in Implantatzusammensetzungen zur intraokularen Verwendung.
  • Verschiedene feste und halbfeste Arzneimittelabgabeimplantate sind bekannt, einschließlich sowohl nicht-erodierbare, nicht-abbaubare Implantate, wie die, hergestellt unter Verwendung von Ethylenvinylacetat, als auch erodierbare oder biologisch abbaubare Implantate, wie die, hergestellt unter Verwendung von Polyanhydriden oder Polylactiden. Arzneimittelabgabeimplantate, insbesondere ophthalmische Arzneimittelabgabeimplantate, sind im allgemeinen durch mindestens einen polymeren Inhaltsstoff gekennzeichnet. In vielen Fällen enthalten Arzneimittelabgabeimplantate mehr als einen polymeren Bestandteil.
  • Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 5,773,019 implantierbare Vorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung zur Abgabe von Arzneimitteln an das Auge, wobei die implantierbare Vorrichtung einen inneren Kern aufweist, der eine wirksame Menge eines Arzneimittels mit geringer Löslichkeit enthält, bedeckt durch eine nicht biologisch erodierbare Polymerbeschichtungsschicht, die für das Arzneimittel mit geringer Löslichkeit durchlässig ist.
  • US-Patent Nr. 5,378,475 offenbart Arzneimittelabgabevorrichtungen mit anhaltender Freisetzung, die einen inneren Kern oder Speicher aufweisen, umfassend ein Arzneimittel, eine erste Beschichtungsschicht, die im wesentlichen für den Durchgang des Arzneimittels undurchlässig ist, und eine zweite Beschichtungsschicht, wie für das Arzneimittel durchlässig ist. Die erste Beschichtungsschicht deckt zumindest einen Teil des inneren Kerns ab, aber mindestens ein kleiner Teil des inneren Kerns ist nicht mit der ersten Beschichtungsschicht bedeckt. Die zweite Beschichtungsschicht deckt im wesentlichen die erste Beschichtungsschicht und den nicht beschichteten Teil des inneren Kerns ab.
  • US-Patent Nr. 4,853,224 offenbart biologisch abbaubare Augenimplantate, umfassend mikroeingekapselte Arzneimittel zur Implantation in die vordere und/oder hintere Augenkammer. Das polymere Einkapselungsmittel oder Lipideinkapselungsmittel ist das primäre Element der Kapsel. Es werden viele Polymertypen offenbart, aber es werden keine Implantate ohne ein biologisch abbaubares Polymer offenbart.
  • US-Patent Nr. 5,164,188 offenbart die Verwendung von biologisch abbaubaren Implantaten in der Lamina suprachoroidea des Auges. Die Implantate sind im allgemeinen eingekapselt. Die Kapsel ist größtenteils ein polymeres Einkapselungsmittel. Es kann ebenso Material, das in einem vorgegebenen Bereich der Lamina suprachoroidea ohne Migration, „wie Oxycel, Gelatine, Silikon usw." plaziert werden kann, verwendet werden.
  • US-Patent Nr. 6,120,789 offenbart neben anderen Verwendungen die Verwendung einer nicht-polymeren Zusammensetzung für die In-situ-Bildung einer festen Matrix in einem Tier und die Verwendung der Zusammensetzung als eine medizinische Vorrichtung oder als ein Abgabesystem mit anhaltender Freisetzung für ein biologisch aktives Mittel. Die Zusammensetzung besteht aus einem biokompatiblen, nicht-polymeren Material und einem pharmazeutisch akzeptablen organischen Lösungsmittel. Die nicht-polymere Zusammensetzung ist biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar, und im wesentlichen in wässerigen oder Körperflüssigkeiten unlöslich. Das organische Lösungsmittel macht das nicht-polymere Material löslich und weist eine Löslichkeit in Wasser oder anderen wässerigen Medien zwischen mischbar und dispergierbar auf. Wird die nicht-polymere Zusammensetzung in eine Implantatstelle in einem Tier plaziert, wandelt sie sich schließlich in eine feste Struktur um. Das Implantat kann zur Behandlung eines Gewebefehlers durch Steigern des Zellwachstums und der Geweberegeneration, Wundheilung und Organrekonstruktion, Nervenregeneration, Weich- und Hartgeweberegeneration und dergleichen verwendet werden. Die Zusammensetzung kann ein biologisch-aktives Mittel (Wirkstoff) umfassen, wie beispielsweise ein entzündungshemmendes Mittel, ein Virostatikum, antibakterielles Mittel oder Antimykotikum, das zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionen in der Implantatstelle nützlich ist, einen Wachstumsfaktor, ein Hormon und dergleichen. Das resultierende Implantat stellt ein System zur Abgabe des biologisch-aktiven Mittels an das Tier bereit. Gemäß dem '789-Patent sind geeignete organische Lösungsmittel die, die biokompatibel, pharmazeutisch akzeptabel sind und mindestens teilweise das nicht-polymere Material lösen. Das organische Lösungsmittel hat eine Löslichkeit in Wasser zwischen mischbar und dispergierbar. Das Lösungsmittel kann aus der Zusammensetzung in situ in wässerige Gewebeflüssigkeit der Implantatstelle, wie Blutserum, Lymphe, Hirn-Rückenmark-Flüssigkeit (CSF), Speichel und dergleichen, diffundieren, dispergieren oder auslaugen. Gemäß dem '789-Patent weist das Lösungsmittel bevorzugt ein Hildebrand-Löslichkeitsverhältnis (HLB-Löslichkeitsverhältnis) von etwa 9 bis 13 (cal/cm3)1/2 auf, und es ist bevorzugt, daß der Polaritätsgrad des Lösungsmittels eine mindestens etwa 5%ige Löslichkeit in Wasser bereitstellen kann.
  • Polymere Inhaltsstoffe in erodierbaren oder biologisch abbaubaren Implantaten müssen erodieren oder sich abbauen, um durch Augengewebe transportiert und eliminiert zu werden. Moleküle mit geringem Molekulargewicht, in der Größenordnung von 4000 oder weniger, können durch Augengewebe transportiert und ohne die Notwendigkeit des biologischen Abbaus oder Erosion eliminiert werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt intraokulare Implantatzusammensetzungen bereit, umfassend eine oder mehrere lipophile Verbindungen mit geringem Molekulargewicht und ein pharmazeutisches Arzneimittel, jedoch keinen polymeren Inhaltsstoff und kein organisches Lösungsmittel, daß mit Wasser mischbar oder darin dispergierbar ist. Die Zusammensetzungen sind bei Temperaturen von ≤ 37 °C, durchschnittliche menschliche Augentemperatur, fest oder halbfest. Die Implantate können irgendwo in dem Auge plaziert werden, einschließlich des Bindehaut-Blindsacks, aber sind speziell zur Implantation innerhalb des Auges geeignet.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Freisetzung von Dexamethason aus Implantatzusammensetzungen, die die angegebenen Monoglyceridmischungen enthalten.
  • 2 zeigt die Freisetzung von Dexamethason aus Implantatzusammensetzungen, die die angegebenen Monoglyceride enthalten.
  • 3 zeigt die Freisetzung von Dexamethason aus Implantatzusammensetzungen, die das Glycerylmonostearat und eine variierende Menge an oberflächenaktivem Mittel enthalten.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Sofern nicht anders angegeben, werden alle Inhaltsstoffmengen, ausgedrückt in Prozent, als Gew.-% dargestellt.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Implantat" eine feste oder halbfeste Masse, die ein oder mehrere Arzneimittel enthält und Kügelchen, Pellets, Stäbchen, Filme und Mikroteilchen umfaßt, aber nicht darauf beschränkt ist. Mikroteilchen können in wässerigen oder nicht wässerigen flüssigen Trägern suspendiert sein.
  • Die Implantatzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die weder einen polymeren Bestandteil noch ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar oder darin dispergierbar ist, aufweisen, umfassen ein pharmazeutisches Arzneimittel und eine oder mehrere lipophile Verbindungen mit einem Molekulargewicht von 150 bis 4000, wobei die lipophilen Verbindungen die Formel
    Figure 00040001
    aufweisen,
    worin R1 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 oder
    Figure 00040002
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K+, -SO3H, -SO3 -Na+, -SO3 -K+, -NH2, -Cl,
    Figure 00040003
    oder
    Figure 00050001
    n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 50 sind und
    m und m' unabhängig voneinander 0 bis 10 sind.
  • Bevorzugt beträgt das Molekulargewicht der in der vorliegenden Erfindung verwendeten lipophilen Verbindung ≤ 2000 und am stärksten bevorzugt ≤ 1000. Wenn das Implantat der vorliegenden Erfindung nur eine lipophile Verbindung der Formel (I) enthält, dann muß die lipophile Verbindung einen Schmelzpunkt von ≥ 34 °C, bevorzugt ≥ 37 °C aufweisen. Wenn das Implantat zwei oder mehr lipophile Verbindungen der Formel (I) enthält, ist es nur notwendig, daß das Gemisch einen Schmelzpunkt von ≥ 34 °C und bevorzugt ≥ 37 °C aufweist. Die lipophilen Verbindungen sind bei 37 °C wasserunlöslich (d. h. sie weisen eine Löslichkeit in Wasser von < 0,5 mg/ml bei 37 °C auf).
  • Bevorzugt sind die lipophilen Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 oder
    Figure 00050002
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH oder -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m' sind;
    n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 40 sind und
    m und m' unabhängig voneinander 0 bis 5 sind.
  • Am stärksten bevorzugt sind die lipophilen Verbindungen der Formel (I), worin
    R1
    Figure 00060001
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m oder -OOCCnH2+1-2m sind;
    n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 30 sind und
    m und m' unabhängig voneinander 0 bis 3 sind.
  • Besonders bevorzugte lipophile Verbindungen der Formel (I) sind Glycerylmonolaurat; Glyceryldilaurat; Glycerylmonomyristat; Glyceryldimyristat; Glycerylmonopalmitat; Glyceryldipalmitat; Glycerylmonostearat; Glyceryldistearat; Glycerylmonooleat; Glyceryldioleat; Glycerylmonolinoleat; Glyceryldilinoleat; Glycerylmonoarachidat; Glyceryldiarachidat; Glycerylmonobehenat und Glyceryldibehenat.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar oder darin dispergierbar ist" ein organisches Lösungsmittel, das biokompatibel, pharmazeutisch akzeptabel ist und eine Löslichkeit in Wasser zwischen mischbar und dispergierbar aufweist. Diese organischen Lösungsmittel, die aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Ansprüche ausgeschlossen sind, sind dieselben, wie die, die in den Zusammensetzungen, die in US-Patent Nr. 6,120,789 beschriebenen sind, wesentlich sind.
  • Die lipophilen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, und viele solcher Verbindungen sind kommerziell erhältlich. Beispielsweise umfassen kommerzielle Lieferanten NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois), die solche Verbindungen unter den Marken Myvaplex® und Myvacet® produzieren, und Gattefossa (Saint-Priest, Frankreich), die solche Verbindungen unter den Marken Gelucire® und Geleol® produziert. Geeignete lipophile Verbindungen umfassen die folgenden kommerziell erhältlichen Produkte, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Diethylenglycolmonostearat (Hydrine®; Smp. = 45,5-48,5 °C);
    Propylenglycolmono- und -diester von Stearin- und Palmitinsäure (Monosteol®; Smp. = 34,0-37,5 °C; 'Propylenglycolmonostearat');
    Glycerylmonostearat (Geleol®; Smp. = 70 °C);
    Glycerylmonolinoleat (Maisine® 35-1; Smp. = –6,5 °C);
    Glycerylmonooleat (Peceol®; Smp. = 16 °C);
    das Gemisch aus Monoglyceriden, verkauft als Myverol® 18-85 (Smp. = 46 °C);
    das Gemisch aus Glycerylmonostearat (85-90 %) und Glycerylmonopalmitat (10-15 %) (Myvaplex® 600P; Smp. = 69 °C);
    Glycerylester von gesättigten C12-C18-Fettsäureestern (Gelucire® 43/01; Smp. = 42-46 °C);
    Glycerylester von gesättigten C8-C18-Fettsäureestern (Gelucire® 33/01; Smp = 33-37 °C);
    und
    Glycerylester von gesättigten C12-C18-Fettsäureestern (Gelucire® 39/01; Smp = 37,5-41 °C).
  • Die Implantatzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere lipophile Verbindungen der Formel (I) in einer Gesamtkonzentration von mindestens 10 %, bevorzugt mindestens 30 % und am stärksten bevorzugt mindestens 50 %.
  • Die Implantatzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine pharmazeutisch wirksame Menge eines ophthalmischen Arzneimittels. Wenn notwendig oder erwünscht, kann mehr als ein Arzneimittel in dem Implantat der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Viele Typen von ophthalmischen Arzneimitteln sind bekannt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Antiglaukommittel, wie Betablocker, einschließlich Timolol, Betaxolol, Levobetaxolol, Carteolol, Miotika, einschließlich Pilocarpin, Carboanhydraseinhibitoren, Prostaglandinanaloga, Serotonergika, Muskarinika, dopaminerge Agonisten, adrenerge Agonisten, einschließlich Apraclonidin und Brimonidin; Antiinfektiva, einschließlich Chinolone, wie Ciprofloxacin, und Aminoglycoside, wie Tobramycin und Gentamicin; nicht-steroidale und steroidale Entzündungshemmer, wie Suprofen, Diclofenac, Ketorolac, Rimexolon, Dexamethason und Tetrahydrocortisol; Wachstumsfaktoren, wie VEGF; Immunosuppressiva; Neuroprotektiva; Angiogenese-Inhibitoren und Antiallergika, einschließlich Olopatadin. Das ophthalmische Arzneimittel kann in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorliegen, wie Timololmaleat, Brimonidintartrat oder Natriumdiclofenac. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ebenso Kombinationen von ophthalmischen Arzneimitteln, wie Kombinationen aus (i) einem Betablocker, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Betaxolol und Timolol, und (ii) einem Prostaglandin, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Latanoprost; 15-Ketolatanoprost; Fluprostenolisopropylester (speziell 1R-[1α(Z),2β(1E,3R*),3α,5α]-7-[3,5-Dihydroxy-2-[3-hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-butenyl]cyclo-pentyl]-5-heptensäure, 1-Methylethylester); Isopropyl-[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-4-heptenoat und (5Z)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensureisopropylester umfassen. Die Gesamtmenge an Arzneimittel, die in den Implantatzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ist bevorzugt nicht größer als 50 %.
  • Zusätzlich zu der lipophilen Verbindung der Formel (I) und einem ophthalmischen Arzneimittel umfassen die Implantatzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsmittel. Viele Hilfsmittel für feste und halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen sind bekannt. Beispiele von geeigneten Hilfsmitteln umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel und Stabilisatoren.
  • Geeignete oberflächenaktive Mittel umfassen die oberflächenaktiven Mittel Tyloxapol, Polysorbat 20, Polysorbat 60 und Polysorbat 80. Ein bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist Polysorbat 80.
  • Geeignete Konservierungsmittel umfassen Quartärammoniumkonservierungsmittel, wie Polyquaternium-1 und Benzalkoniumhalogenide. Bevorzugte Benzalkoniumhalogenide sind Benzalkoniumchlorid („BAC") und Benzalkoniumbromid.
  • Geeignete Stabilisatoren umfassen Chelatbildner wie Edetatdinatrium und Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure und Zitronensäure.
  • Die Implantatzusammensetzungen können in einer Form produziert werden, die zur Implantation in das Auge geeignet ist. Diese Formen umfassen beispielsweise zylindrische, konische und sphärische Formen, sind aber nicht darauf beschränkt. Alternativ können die Implantatzusammensetzungen eine Form und Größe annehmen, so daß sie in einem flüssigen Träger suspendiert und in das Auge injiziert oder abschieden werden können. Die Größe und Form des Implantats der vorliegenden Erfindung wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich dem ausgewählten Arzneimittel, der Zielkrankheit und der ausgewählten Implantatstelle. Die Implantate der vorliegenden Erfindung können irgendwo in das Auge implantiert werden, einschließlich den Bindehaut-Blindsack, Punctum und Tränenkanälchen, Vorder- und Hintersegmenten und den Sub-Tenon-Raum, den suprachoroidalen und den subkonjunktivalen Raum.
  • Obwohl die Implantatzusammensetzungen bevorzugt als ein Feststoff oder Halbfeststoff verabreicht werden, wird in einer Ausführungsform die Zusammensetzung erwärmt und in einem halbfesten oder flüssigen Zustand durch eine Kanüle verabreicht. Nach der Kühlung auf Körpertemperatur an der Verabreichungsstelle wird die Zusammensetzung ein halbfestes oder festes Implantat bilden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung darstellen, aber nicht einschränken.
  • Beispiel 1: Placebopellets
  • 0,25 g Polysorbat 80 und 4,75 g des Monoglycerids Myverol 18-35 wurden zu einer Szintillationsphiole zugegeben. Das Monoglycerid wurde durch Erhitzen in einem Wasserbad geschmolzen. Das Polysorbat 80 und das Monoglycerid wurden dann durch Umschwenken gemischt. Pellets wurden durch Abkühlen der Lösung in einer zylindrischen Form hergestellt.
  • Diese Verfahrensweise wurde für die Monoglyceride Myverol 18-50, Myverol 18-85 und Myaplex 600P wiederholt.
  • Um die Beziehung zwischen den beispielhaften Materialien und Formel (I) zu veranschaulichen, wurden Myverol 18-35, Myverol 18-50 und Myverol 18-85 verwendet, die gemäß dem Hersteller die folgenden Inhaltsstoffe in den gezeigten Anteilen enthalten:
    a) Myverol 18-35 Monoglycerid-Bestandteil Abkürzung Gew.-%
    Glycerylmonolaurat C12.0 0,3
    Glycerylmonomyristat C14.0 1,1
    Glycerylmonopalmitat C16.0 44,1
    Glycerylmonostearat C18.0 4,5
    Glycerylmonooleat C18.1 39,3
    Glycerylmonolinoleat C18.2 10,2
    Glycerylmonoarachidat C20.0 0,3
    b) Myverol 18-50 Monoglycerid-Bestandteil Abkürzung Gew.-%
    Glycerylmonomyristat C14.0 0,1
    Glycerylmonopalmitat C16.0 10,8
    Glycerylmonostearat C18.0 12,6
    Glycerylmonooleat C18.1 73,9
    Glycerylmonolinoleat C18.2 1,9
    Glycerylmonoarachidat C20.0 0,3
    Glycerylmonobehenat C22.0 0,3
    c) Myverol 18-85 Monoglycerid-Bestandteil Abkürzung Gew.-%
    Glycerylmonomyristat C14.0 0,8
    Glycerylmonopalmitat C16.0 22,3
    Glycerylmonostearat C18.0 2,5
    Glycerylmonooleat C18.1 17,6
    Glycerylmonolinoleat C18.2 54,8
    Glycerylmonoarachidat C20.0 0,3
    Glycerylmonobehenat C22.0 0,3
  • C18.0 stellt die Verbindung:
    Figure 00100001
    dar.
  • C18.1 stellt die Verbindung:
    Figure 00100002
    dar.
  • C18.2 stellt die Verbindung:
    Figure 00110001
    dar.
  • Beispiel 2: Implantatzusammensetzungen, die Dexamethason enthalten
  • Zylindrische Pellets, 1 × 3 mm, der in der Tabelle 1 unten gezeigten Formulierungen wurden durch Vereinigen der angegebenen Inhaltsstoffe in einer Szintillationsphiole, Schmelzen der lipophilen Verbindung(en) der Formel (I) durch Erhitzen in einem Wasserbad, Mischen durch Umschwenken und dann Abkühlen der gemischten, geschmolzenen Formulierungen in zylindrischen Formen hergestellt. Tabelle 1: Formulierungen
    Formulierung # Verbindung(en) der Formel (I) Dexamethason Gew.-% Polysorbat 80 Gew.-% Figur #
    1 Myvaplex 600P 3,5 keins 1
    2 Myverol 18-85 3,5 keins 1
    3 Myvacet 5-07 3,5 1,5 1
    4 Myvacet 7-07 3,5 1,5 1
    5 Glycerylmonostearat 3,5 keins 2
    6 Glycerylmonomyristat 3,5 keins 2
    7 Glycerylmonobehenat 3,5 keins 2
    8 Glycerylmonostearat 3,5 keins 3
    9 Glycerylmonostearat 3,5 1,5 3
    10 Glycerylmonostearat 3,5 2,5 3
    11 Glycerylmonostearat 3,5 5 3
  • Die Freisetzung von Dexamethason aus jeder in Tabelle 1 gezeigten Formulierung wurde durch Plazieren von einem Pellet in eine 2-ml-Phiole, die 1,5 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung enthielt, gemessen. Phosphatgepufferte Kochsalzlösung („PBS") enthält 0,8 % NaCl, 0,12 % Na2HPO4 und 0,06 % NaH2PO4 : H2O. Die Phiole wurde dann in einen Ofen bei 37 °C plaziert. Zum jeweiligen Zeitpunkt wurde die Phiole vorsichtig zweimal umgedreht, 60 μl PBS wurden aus der Phiole zur HPLC-Analyse von Dexamethason entfernt, 60 μl fri sches PBS wurden zu der Phiole zugegeben, und die Phiole zurück in den Ofen bis zum nächsten Zeitpunkt plaziert. Jede Formulierung wurde in dreifacher Ausfertigung verwendet. Die Ergebnisse werden in den 1 bis 3 gezeigt.
  • Beispiel 3: Implantatzusammensetzungen, formuliert als Teilchen, suspendiert in einem flüssigen Träger.
  • Ein 75 : 20 : 5-Gemisch aus Anecortave-Acetat-Pulver, Glycerylmonostearat und Polysorbat 80 wurde erhitzt, um das Glycerylmonostearat zu schmelzen, und gemischt. Dieses Gemisch wurde dann sprühgetrocknet, wodurch Teilchen hergestellt wurden. Die Teilchen wurden dann in einem wässerigen Vehikel, umfassend Natriumchlorid, zweibasisches Natriumphosphat, einbasisches Natriumphosphat, Carboxymethylcellulose und Tyloxapol, suspendiert, wodurch eine zur Injektion geeignete Zusammensetzung hergestellt wurde.
  • Beispiel 4: Implantatzusammensetzungen, erwärmt vor der Verabreichung und injiziert durch eine Kanüle.
  • Ein 50 : 45 : 5-Gemisch aus Anecortave-Acetat-Pulver, Gelucire 39/01 (Glycerolester von gesättigten C12-C18-Fettsäureestern) wurde erhitzt, um das Gelucire 39/01 zu schmelzen, und gemischt. Vor der Injektion wurde diese Zusammensetzung auf etwa 41 °C erhitzt und in eine Spritze aufgezogen. Sie wurde dann durch eine Kanüle in den Sub-Tenon-Raum injiziert. Bei der Abkühlung auf 37 °C bildete sich eine feste wachsartige Masse.
  • Beispiel 5: Implantatzusammensetzung, die 80 μg eines Prostaglandins enthält.
  • Zwei 1 μl große zylindrische Pellets, jeweils enthaltend 80 μg des Prostaglandinanalogons (5Z)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäureisopropylester, wurden durch Vereinigen des Prostaglandinanalogons mit der notwendigen Menge des Produktes Precirol® ATO 5 (Gattefossa) in einer Szintillationsphiole, Schmelzen der lipophilen Verbindungen durch Erhitzen in einem Wasserbad, Mischen durch Umschwenken und dann Abkühlen der gemischten, geschmolzenen Formulierungen in zylindrischen Formen hergestellt. Gemäß dem Hersteller bestand Precirol® ATO 5 aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Palmitostearinsäure, wobei die Diesterfraktion vorherrschend ist. Precirol® ATO 5 wurde durch Veresterung von Glycerol mit Palmitostearinsäure synthetisiert.
  • Die Freisetzung des Prostaglandinanalogons aus den Pellets wurde wie folgt gemessen: nach dem Wiegen wurden die Pellets in Szintillationsphiolen mit 20 ml PBS plaziert. Die Phiolen wurden in einem Ofen bei 37 °C gelagert. Zum jeweiligen Zeitpunkt wurde die Phiole vorsichtig einige Male (etwa 5 Mal) umgedreht, dann wurden 300 μl der Auflösungsprobe aus der Phiole entfernt, und die Phiole wurde erneut in den Ofen gestellt. Die Menge an Prostaglandinanalogon, die in der Probe enthalten ist, wurde durch HPLC-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Zeit (Tage) kumulative Arzneimittelfreisetzung (μg) kumulative Arzneimittelfreisetzung (% von anfänglichen 80 μg)
    1 1,70 1,84 2,18 2,17
    3 28,6 32 36,67 37,65
    8 73 76,6 93,59 90,12
    11* 65 69,4 83,33 81,65
    • * Arzneimittel kann in dem Auflösungsmedium abgebaut werden.
  • Beispiel 6: Implantatzusammensetzung, die 200 μg eines Prostaglandins enthält.
  • Zwei 3 μl große zylindrische Pellets, jeweils enthaltend 200 μg (5Z)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostensäureisopropylester, wurden durch Vereinigen des Prostaglandinanalogons mit der notwendigen Menge des Produktes Compritol® 888 ATO (Gattefossa) in einer Szintillationsphiole, Schmelzen der lipophilen Verbindungen durch Erhitzen in einem Wasserbad, Mischen durch Umschwenken und dann Abkühlen der gemischten, geschmolzenen Formulierungen in zylindrischen Formen hergestellt. Gemäß dem Hersteller bestand Compritol® 888 ATO aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Behensäure, wobei die Diesterfraktion vorherrschend ist. Compritol® 888 ATO wird durch Veresterung von Glycerol mit Behensäure synthetisiert.
  • Die Freisetzung des Prostaglandinanalogons aus den Pellets wurde wie folgt gemessen: nach dem Wiegen wurden die Pellets in Szintillationsphiolen mit 20 ml PBS plaziert. Die Phiolen wurden in einem Ofen bei 37 °C gelagert. Zum jeweiligen Zeitpunkt wurde die Phiole vorsichtig einige Male (etwa 5 Mal) umgedreht, dann wurden 300 μl der Auflösungsprobe aus der Phiole entfernt, und die Phiole wurde erneut in den Ofen gestellt. Die Menge an Prosta glandinanalogon, die in der Probe enthalten ist, wurde durch HPLC-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
    Zeit (Tage) kumulative Arzneimittelfreisetzung (μg) kumulative Arzneimittelfreisetzung (% von anfänglichen 80 μg)
    1 12,18 11,38 5,37 4,78
    3 3,32 3,02 1,46 1,27
    8 12,1 14,04 5,33 5,90
    11 25,6 31 11,28 13,03
    15 52,6 66,4 23,17 27,90
    22 54,6 102,4 24,05 43,03
    30 88,8 107,4 39,12 45,13

Claims (21)

  1. Intraokulare Implantatzusammensetzung, die zum Implantieren in eine Stelle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Punctum, Tränenkanälchen, Vordersegment, Hintersegment, Sub-Tenon-Raum, suprachoroidalem Raum und subkonjunktivalem Raum, geeignet ist, umfassend eine lipophile Verbindung mit einem Molekulargewicht von 150 bis 4000 und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels, jedoch keinen polymeren Inhaltsstoff und kein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar oder darin dispergierbar ist, wobei die Zusammensetzung bei Temperaturen von ≤ 37 °C fest oder halbfest ist, und die lipophile Verbindung die Formel
    Figure 00150001
    aufweist, worin R1 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 oder
    Figure 00150002
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K+, -SO3H, -SO3 -Na+, -SO3 -K+, -NH2, -Cl,
    Figure 00150003
    oder
    Figure 00160001
    sind; n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 50 sind und m und m' unabhängig voneinander 0 bis 10 sind, wobei die Zusammensetzung mindestens 30 Gew.-% der lipophilen Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  2. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Molekulargewicht der lipophilen Verbindung der Formel (I) ≤ 2000 ist.
  3. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Molekulargewicht der lipophilen Verbindung der Formel (I) ≤ 1000 ist.
  4. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ein Gemisch aus zwei oder mehr lipophilen Verbindungen der Formel (I) umfaßt.
  5. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die lipophile Verbindung der Formel (I) einen Schmelzpunkt von ≥ 34 °C aufweist.
  6. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 4, wobei mindestens eine lipophile Verbindung der Formel (I) einen Schmelzpunkt von < 34 °C aufweist, aber das Gemisch einen Schmelzpunkt von ≥ 34 °C aufweist.
  7. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1 -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 oder
    Figure 00160002
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH oder -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m' sind; n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 40 sind und m und m' unabhängig voneinander 0 bis 5 sind.
  8. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 7, wobei R1
    Figure 00170001
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m oder -OOCCnH2n+1-2m sind; n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 30 sind und m und m' unabhängig voneinander 0 bis 3 sind.
  9. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die lipophile Verbindung der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Diethylenglycolmonostearat; Propylenglycolmonostearat; Glycerylmonostearat; Glycerylmonolinoleat; Glycerylmonooleat; Glycerylmonopalmitat und Gemischen davon.
  10. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die lipophile Verbindung der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Glycerylmonolaurat; Glyceryldilaurat; Glycerylmonomyristat; Glyceryldimyristat; Glycerylmonopalmitat; Glyceryldipalmitat; Glycerylmonostearat; Glyceryldistearat; Glycerylmonooleat; Glyceryldioleat; Glycerylmonolinoleat; Glyceryldilinoleat; Glycerylmonoarachidat; Glyceryldiarachidat; Glycerylmonobehenat und Glyceryldibehenat.
  11. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung mindestens 50 Gew.-% der lipophilen Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  12. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Antiglaukommitteln; Antiinfektiva; nicht-steroidalen und steroidalen Entzündungshemmern; Wachstumsfaktoren; Immunosuppressiva; Neuroprotektiva; Angiogenese-Inhibitoren und Antiallergika.
  13. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ferner ein oder mehrere Hilfsmittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus oberflächenaktiven Mitteln, Konservierungsmitteln und Stabilisatoren.
  14. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyloxapol, Polysorbat 20, Polysorbat 60 und Polysorbat 80.
  15. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung ein Konservierungsmittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Quartärammoniumkonservierungsmitteln.
  16. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung ein Stabilisierungsmittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chelatbildnern und Antioxidationsmitteln.
  17. Intraokulare Implantatzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung zu einer zylindrischen, konischen und sphärischen Form verarbeitet ist.
  18. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine lipophile Verbindung mit einem Molekulargewicht von 150 bis 4000 und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels, jedoch keinen polymeren Inhaltsstoff und kein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar oder darin dispergierbar ist, wobei die Zusammensetzung bei Temperaturen von ≤ 37 °C fest oder halbfest ist, und die lipophile Verbindung die Formel
    Figure 00180001
    aufweist, worin R1 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CH2R3 oder
    Figure 00190001
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -H, -OH, -OOOH, -CnH2n+1-2m, -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2, -COO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH2O)nCH2CH2OH, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m', -COO-Na+, -COO-K+, -SO3H, -SO3 -Na+, -SO3 -K+, -NH2, -Cl,
    Figure 00190002
    oder
    Figure 00190003
    sind; n, n' und n'' unabhängig voneinander 0 bis 50 sind und m und m' unabhängig voneinander 0 bis 10 sind, wobei die Zusammensetzung mindestens 30 Gew.-% der lipophilen Verbindung der Formel (I) umfaßt, zur Herstellung einer intraokularen Implantatzusammensetzung, die zur Implantation in das Auge in eine Stelle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Punctum, Tränenkanälchen, Vordersegment, Hintersegment, Sub-Tenon-Raum, suprachoroidalem Raum und subkonjunktivalem Raum, für die Abgabe eines ophthalmisch akzeptablen Arzneimittels an das Auge vorgesehen ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Zusammensetzung auf eine Temperatur über Raumtemperatur erwärmt und durch eine Kanüle verabreicht wird.
  20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Zusammensetzung als ein Feststoff oder Halbfeststoff verabreicht wird.
  21. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die intraokulare Implantatzusammensetzung von Schritt (a) in einem flüssigen Träger suspendiert und in das Auge in Schritt (b) durch Verabreichung mittels einer Kanüle implantiert wird.
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