DE3617763C2 - - Google Patents
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Description
Aufgrund der jüngsten Fortschritte auf medizinischem Gebiet ist
es möglich geworden, sehr kleine Mengen biologischer Substanzen
zu bestimmen und dies trägt zu einer frühen Diagnose verschiedener
Krankheiten bei. Zum Beispiel können bösartige Tumore etwa
durch Alpha-Fetoprotein (AFP) und carcinoembryonales Antigen
(CEA), eine abnorme Hormonsekretion wie von Insulin und Thyroxin
oder immunologische Erkrankungen, z. B. durch Immunoglobulin in
einem frühen Stadium diagnostiziert werden. Ferner ist es möglich
geworden, den Verlauf bzw. Erfolg einer medizinischen Behandlung
zu überwachen. Darüber hinaus trägt die Analyse von
niedermolekularen Haptenen (wie Arzneimitteln) dazu bei, ein
Verabreichungsschema für Arzneimittel zu entwickeln.
Die meisten dieser biologischen Substanzen werden mit Hilfe
eines immunologischen Verfahrens analysiert, bei dem die Antigen-
Antikörper-Reaktion ausgenutzt wird. Es sind viele unterschiedliche
immunologische Analyseverfahren bekannt. Z. B. wird
Antigen oder Antikörper an feine Teilchen aus Glas oder synthetischem
Harz fixiert und mit einer Probe von Antikörper oder
Antigen zusammengebracht, während markierender Antikörper oder
Antigen, die mit sehr empfindlichen Markierungssubstanzen, wie
Radioisotopen, fluoreszierenden Substanzen, lumineszierenden
Substanzen bzw. Enzymen markiert sind, angewandt werden, um
einen Antigen-Antikörper-Komplex zu bilden. Dann wird der
Antigen-Antikörper-Komplex nachgewiesen, um das in der Probe enthaltene
Antigen bzw. den Antikörper quantitativ zu bestimmen.
Bei dem bekannten immunologischen Bestimmungsverfahren, bei dem
ein Markierungsreagens, enthaltend Antikörper oder Antigen, angewandt
wird, wird, nachdem der auf dem Träger fixierte Antikörper
bzw. das Antigen mit dem Antigen bzw. Antikörper der
Probe reagiert hat, die erste B-F-Trennung durchgeführt, und
nachdem das Antigen bzw. der Antikörper der Probe mit dem
Markierungsreagens reagiert hat, wird die zweite B-F-Trennung
durchgeführt. Daher erfordert die Analyse zahlreiche Stufen und
das Analyseverfahren wird kompliziert. Außerdem ist es erforderlich,
verschiedene Arten von Reagentien zu verwenden, wodurch
die laufenden Kosten hoch werden. Es ist zu bemerken, daß
eine Analysiervorrichtung zur Durchführung der bekannten Analyse
ebenfalls kompliziert und teuer wird.
Da die zu bestimmende Substanz indirekt nachgewiesen wird unter
Anwendung des Markierungsreagens als Mittler, kann die Analyse
leicht durch geringe Änderungen der äußeren Bedingungen während
des Bestimmungsverfahrens beeinträchtigt werden. Wenn z. B. die
Waschstufe nicht korrekt durchgeführt wird, können Meßfehler
auftreten.
Immunologische Bestimmungen werden auch angewandt zur Identifizierung
oder Bestimmung von Blutgruppen. Zum Beispiel ist in
der DE-PS 32 46 873 ein Verfahren zur Bestimmung von Blutgruppen
durch photoelektrischen Nachweis eines Agglutinationsmusters
beschrieben. Bei diesem bekannten Verfahren werden Blutkörperchen
zunächst abzentrifugiert und dann die abgetrennten
Blutkörperchen in einer Salzlösung suspendiert, um eine Lösung
(Suspension) mit einer Konzentration von 2 bis 5% zu erhalten.
Die Blutkörperchen-Lösung wird in ein Reaktionsgefäß mit einem
konischen Boden gegeben und ein bestimmtes Antiserum wird zugefügt.
Ein auf dem konischen Boden entstandenes Teilchenmuster
wird gleichmäßig beleuchtet und photoelektrisch untersucht. Ein
photoelektrisches Ausgangssignal wird verarbeitet, um das Muster
von agglutinierten oder nicht-agglutinierten Teilchen zu
beurteilen und die Blutgruppe zu bestimmen.
Bei dem oben erwähnten Verfahren zur Blutgruppen-Bestimmung
sind verschiedene Verfahrensstufen, wie das Abzentrifugieren
der Blutkörperchen, die Herstellung der Suspension von Blutkörperchen
und die Zugabe von Antiserum erforderlich. Daher ist
das Bestimmungsverfahren sehr mühsam. Außerdem muß, um das
Teilchenmuster zu erzeugen, das Reaktionsgefäß lange still
stehen. Ferner muß, um das Teilchenmuster nachzuweisen, eine
genau abgestimmte Lichtquelle, Abbildungslinse, eine Mehrzahl
lichtempfangener Elemente usw. vorhanden sein. Dadurch wird
die gesamte Analysiervorrichtung groß, kompliziert und teuer.
In der DE-OS 25 50 420 ist ein Verfahren zur Bestimmung von
Antigen oder Antikörper in einer Probe durch immunologische
Reaktion und eine dafür geeignete Analyseneinrichtung beschrieben.
Die Vorrichtung besteht aus einem Wellen- oder Hohlleiter,
an dessen Umfangsfläche eine Substanz fixiert ist, die selektiv
mit der zu bestimmenden Substanz der Probe reagiert. Ferner ist
eine Lichtquelle so angeordnet, daß sie Licht an den Hohl- oder
Wellenleiter überträgt, sowie eine Vorrichtung zum Messen des
von dem Leiter austretenden Lichtes. Bei der Durchführung der
immunologischen Bestimmung wird der Hohl- oder Wellenleiter in
die zu untersuchende Probe eingetaucht und durch Messen des aus
dem Hohlleiter austretenden, an der Umfangsfläche reflektierten
Lichtes der Gehalt an Antigen bzw. Antikörper in der Probe
bestimmt.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine neue Vorrichtung zur Durchführung
einer immunologischen Bestimmung zu entwickeln, die
klein und handlich ist und mit deren Hilfe in einer Probe enthaltene,
zu bestimmende Substanzen direkt und auf sehr einfache
und genaue Weise bestimmt werden können. Die Vorrichtung soll
besonders geeignet sein zur Bestimmung der AB0-Blutgruppen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene
Vorrichtung. Besonders vorteilhafte Ausgestaltungen dieser Vorrichtung
sind in den Ansprüchen 2 bis 7 angegeben.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Vorrichtung ist ein Licht-Leiter aus einer optischen Faser
(optischen Fasern) vorhanden und ein Antikörper, der spezifisch mit
dem zu bestimmenden Antigen in der Probe reagiert, auf der
Oberfläche des einen Endes der optischen Faser fixiert. Das
eine Ende der optischen Faser wird in die Probenflüssigkeit
getaucht, um die Antigen-Antikörper-Reaktion durchzuführen.
Dann wird der optische Zustand des einen Endes der optischen
Faser photoelektrisch bestimmt, indem ein Lichtstrahl auf das
andere Ende der optischen Faser auftrifft. Der Lichtstrahl geht
durch die optische Faser hindurch und trifft auf die Oberfläche
des einen Endes auf. Der optische Zustand dieser Fläche verändert
sich entsprechend dem an den fixierten Antikörper gebundenen
Antigen. Daher ist es durch Nachweis des durch die Oberfläche
des ersten Endes der optischen Faser hindurchgehenden
Lichts möglich, das in der Probe enthaltene Antigen zu bestimmen.
Das heißt, wenn die in der Probe enthaltene Menge Antigen
klein ist, wird nur eine kleine Menge Antigen an der Oberfläche
des einen Endes der optischen Faser gebunden, so daß viel Licht
durch die Oberfläche dieses Endes hindurchgeht. Daher ist es
durch Bestimmung der Menge des durch die optische Faser hindurchgehenden
Lichtes möglich, die Gesamtmenge an Antigen in
der Probe quantitativ zu bestimmen.
Der optische Zustand der ersten Endfläche kann untersucht werden,
indem Licht von der zweiten Endfläche her durch den Lichtleiter
geführt und das an der ersten Endfläche austretende
Licht photoelektrisch gemessen wird, oder indem Licht auf die
erste Endfläche des Lichtleiters auftritt und das an der zweiten
Endfläche auftretende Licht photoelektrisch gemessen wird,
oder indem das Licht gemessen wird, das von der ersten Endfläche
reflektiert wird, oder das Licht, das zweimal durch die
erste Endfläche hindurchgeht und von einem gegenüber der Endfläche
angeordneten Spiegel reflektiert wird. Die Messung kann
durchgeführt werden, während sich die erste Endfläche in einer
Flüssigkeit oder an der Luft befindet. Die erste Endfläche kann
in klarem Wasser gewaschen werden. Günstige Ergebnisse werden
erzielt, wenn das Licht an der zweiten Endfläche über einen
Farbfilter, dessen Durchgangslänge der Absorptionswellenlänge
der in der Probe enthaltenen Substanz entspricht, in den Lichtleiter
geleitet wird. Der Lichtleiter kann nach dem Eintauchen
in die Probe in ein Markierungsreagens getaucht werden, umfassend
eine Substanz, die spezifisch mit der zu bestimmenden Substanz
der Probe reagiert, sowie eine Markierungssubstanz. Diese
Markierungssubstanz kann beispielsweise ein Pigment oder ein
Enzym sein.
Der Lichtleiter kann z. B. ein Lichtleitstab oder ein optisches
Faserbündel sein.
Fig. 1 zeigt eine schematische Ansicht des Reaktionsverlaufes
eines bekannten immunologischen Bestimmungsverfahrens;
Fig. 2 ist eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigt;
Fig. 3 ist eine schematische Ansicht, die eine weitere Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigt
(Bezugs-Licht-Leiter nicht gezeigt);
Fig. 4 und 5 sind schematische Ansichten, die weitere Ausführungsformen
von erfindungsgemäßen Vorrichtungen zeigen,
bei denen ein (halb-)kugelförmiges Gefäß angewandt
wird (Bezugs-Licht-Leiter nicht gezeigt);
Fig. 6a und 6b sind schematische Ansichten, die weitere
Ausführungsformen des Verfahrens unter Verwendung der
erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigen, bei denen ein Markierungsreagens
angewandt wird (Bezugs-Licht-Leiter nicht
gezeigt);
Fig. 7 und 8 sind Querschnitte durch zwei Ausführungsformen
von erfindungsgemäßen Licht-Leitern, die wiederholt
verwendet werden können (Bezugs-Licht-Leiter nicht gezeigt);
Fig. 9 ist eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Bestimmung von
Blutgruppen zeigt;
Fig. 10 ist ein Blockdiagramm, das einen signalverarbeitenden
Stromkreis derVorrichtung zur Bestimmung von Blutgruppen
zeigt;
Fig. 11 ist ein schematischer Querschnitt durch eine andere
Ausführungsform eines Licht-Leiters der erfindungsgemäßen
Vorrichtung zur Blutgruppen-Bestimmung zur
Durchführung einer indirekten Bestimmung;
Fig. 12 ist ein schematischer Querschnitt durch eine weitere
Ausführungsform eines Licht-Leiters einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung zur Blutgruppen-Bestimmung, und zwar
zur Durchführung sowohl direkter als auch indirekter
Bestimmungen und
Fig. 13 ist eine perspektivische Ansicht einer weiteren
Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur
Bestimmung von Blutgruppen.
Fig. 1 zeigt einen Reaktionsverlauf einer bekannten enzymimmunologischen
Analyse unter Anwendung eines Enzyms als Markierungssubstanz.
Auf der Außenseite eines unlöslichen Trägers 1
ist ein Antikörper 1 A fixiert, der spezifisch mit dem in der zu
untersuchenden Probe enthaltenen Antigen reagiert. Wenn in der
Probe Antikörper anstelle von Antigen bestimmt werden soll, muß
das Antigen, das mit der Probe spezifisch reagiert, auf dem unlöslichen
Träger 1 fixiert werden. Zunächst reagiert der Antikörper
1 A auf dem Träger 1 mit dem in der Probe enthaltenen
Antigen 2. Dann wird freies Antigen, das nicht mit dem Antikörper
1 A auf dem Träger 1 reagiert hat, von dem auf dem Träger 1
gebundenen Antigen 1 A durch Waschen abgetrennt. Diese Trennstufe
wird allgemein als Stufe B-F-Trennung bezeichnet. Anschließend
wird der Träger 1 mit einem Markierungsreagens 3 umgesetzt,
bestehend aus Antikörper 3 A markiert mit Enzym 3 B, wobei
der Antikörper 3 A spezifisch mit dem Antigen 2 der Probe reagiert.
Anschließend wird erneut eine B-F-Trennung durchgeführt,
um freies Markierungsreagens von dem Markierungsreagens abzutrennen,
das an das Antigen 2 der Probe gebunden ist, das seinerseits
mit dem Antikörper 1 A, der auf dem Träger 1 fixiert
ist, reagiert hat. Ferner wird ein Farbreagens zugesetzt, um
eine Farbreaktion mit dem Enzym 3 B des Markierungsreagens 3
durchzuführen. Schließlich wird die Reaktionsflüssigkeit
kolorimetrisch untersucht, um die Enzymaktivität nachzuweisen.
Auf diese Weise wird die Substanz 2 aus der Probe mit hoher
Empfindlichkeit quantitativ bestimmt. Dieses immunologische
Bestimmungsverfahren wird weitgehend angewandt.
Fig. 2 ist eine schematische Ansicht einer Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Vorrichtung. Bei dieser Ausführungsform umfaßt
der Licht-Leiter G einen Meßleitstab 20 und einen Bezugsleitstab
21, die an ihren Längsseiten miteinander verbunden
sind. Auf der Endfläche 20 a des Stabes 20 ist Antikörper 23
fixiert, der spezifisch mit zu bestimmenden Blutkörperchen 23
reagiert. Ferner sind eine Lichtquelle 24, ein (reflektierender)
Spiegel 25 und ein Paar lichtaufnehmender Elemente 26 und
27 vorgesehen. Die Stäbe 20 und 21 sind mit Schutzschichten 28
bzw. 29 überzogen.
Aus der Lichtquelle 24 austretendes und von dem Spiegel reflektiertes
Licht trifft auf die anderen Endflächen 20 b und 21 b der
Stäbe 20 und 21 auf und geht durch die Stäbe zu deren Endflächen
20 a bzw. 21 a. Da auf der Endfläche 20 a des Stabes 20
Blutkörperchen 23 gebunden sind, wird das Licht an der Endfläche
20 a reflektiert. Die an der Endfläche 20 a reflektierte Lichtmenge
ist proportional der Menge an Blutkörperchen 23, die an
dem auf der Endfläche 20 a fixierten Antikörper 22 gebunden
sind. Im Gegensatz dazu geht - da an der Endfläche 21 a des
Bezugsstabes 21 keine Blutkörperchen gebunden sind - auf diese
Endfläche 21 a auftreffendes Licht nahezu vollständig hindurch
und es wird nur eine geringe Lichtmenge reflektiert. Die an den
Endflächen 20 a und 21 a der Stäbe 20 bzw. 21 reflektierten
Lichtstrahlen gehen durch die Stäbe 20 bzw. 21 hindurch, werden
von dem Spiegel 25 reflektiert und treffen auf die lichtaufnehmenden
Elemente 26 bzw. 27 auf. Durch Vergleich der Ausgangssignale
der lichtaufnehmenden Elemente 26 und 27 ist es nöglich,
die Menge an Blutkörperchen in einer Blutprobe zu messen.
Bei dieser Ausführungsform können, da ein Bezugskanal aus dem
Licht-Leitstab 21 und dem Lichtaufnehmeelement 27 vorhanden
ist, Fehlerquellen wirksam beseitigt werden, so daß die
Bestimmungsgenauigkeit verbessert wird.
Fig. 3 ist eine schematische Ansicht, die eine Modifizierung
der in Fig. 2 angegebenen Ausführungsform zeigt, wobei der
Bezugs-Licht-Leiter hier und in den folgenden Fig. 3-8 nicht gezeigt ist. Bei dieser
Ausführungsform ist zusätzlich ein Gefäß 30, dessen Bodenfläche
31 verspiegelt ist, vorhanden. Nach der Antigen-Antikörper-Reaktion
wird der Licht-Leiter G aus einem Lichtleit-Stab 20 und
einer Schutzschicht 28 in eine darin enthaltene Salzlösung 32
getaucht.
Von der Lichtquelle 24 ausgesandtes Licht wird von einem
Spiegel 25 reflektiert und trifft auf die Enfläche 20 b des
Stabes 20 auf. Das Licht geht durch den Stab 20 hindurch und
wird von den Blutkörperchen 23, die an dem auf der Endfläche
20 a des Stabes 20 fixierten Antikörper 22 gebunden sind, teilweise
absorbiert. Das durch die Endfläche 20 a hindurchgehende
Licht wird von der Spiegelfläche 31 in dem Gefäß 30 reflektiert
und trifft erneut auf die Endfläche 20 a auf. Das Licht wird erneut
teilweise von den Blutkörperchen absorbiert und geht durch
den Stab 20 hindurch und tritt an der Endseite 20 b aus dem Stab
20 aus. Das Licht wird dann von dem Spiegel 25 reflektiert und
trifft auf das lichtempfangende Element 26. Bei dieser Ausführungsform
wird, da das Licht zweimal durch die Blutkörperchen
23 hindurchgeht, Signal/Rausch-Verhältnis (S/N) des Ausgangssignals
von dem lichtaufnehmenden Element 26 vergrößert und die
Analysegenauigkeit verbessert.
Fig. 4 ist eine schematische Ansicht einer anderen Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Bei dieser Ausführungsform
ist ein Gefäß 35 mit einem kugelförmigen Boden vorhanden,
dessen Boden innen verspiegelt ist. Nachdem die Blutkörperchen
aus der Probe auf der Endfläche des Lichtleiters G gebunden
sind wird dieser so angeordnet, daß die Endfläche sich im Mittelpunkt
des kugelförmigen Bodens des Gefäßes 35 befindet.
Wenn paralleles Licht auf das Gefäß 35 auftrifft, werden die
auf den runden Boden des Gefäßes 35 auftreffenden Strahlen von
dem Spiegel 36 reflektiert und sammeln sich auf der Endfläche
des Licht-Leiters G. Die in den Licht-Leiter G eindringenden
Strahlen treffen auf ein lichtaufnehmendes Element 37.
Fig. 5 zeigt eine Modifikation der Ausführungsform des Gefäßes
nach Fig. 4. Bei dieser Ausführungsform ist ein Licht-Leiter G
an einem Arm 38 a eines Gefäßes mit einem kugelförmigen Boden
und einer verspiegelten Innenseite des Bodens 39 fixiert. Die
Anordnung aus Licht-Leiter G und Gefäß 38 wird in eine Blutprobe
eingetaucht, so daß die Antigen-Antikörper-Reaktion ablaufen
kann und dann wird der Zustand der Endfläche des Licht-Leiters
G photoelektrisch bestimmt mit Hilfe eines lichtempfangenden
Elements 37, während die Anordnung in der Blutprobe verbleibt.
Es ist auch möglich, die Messung vorzunehmen nachdem die Anordnung
aus dem Reaktionsgefäß entnommen und die Blutprobe durch
eine klare Flüssigkeit, wie Wasser oder Salzlösung, ersetzt
worden ist.
Fig. 6a ist eine schematische Ansicht einer anderen Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Bei dieser Ausführungsform
umfaßt der Licht-Leiter G einen Lichtleit-Stab
40 und eine Schutzschicht 41, die auf den Stab 40 mit Ausnahme
der Endflächen 40 a und 40 b aufgebracht ist. Auf der Endfläche
40 a ist ein Antikörper 42 fixiert, der spezifisch mit dem in
der zu untersuchenden Probe enthaltenen Antigen 43 reagiert.
Zunächst wird eine Antigen enthaltende zu untersuchende Probe
in ein Reaktionsgefäß 46 gegeben und die Spitze des Licht-Leiters
G in die Probe eingetaucht, um die Antigen-Antikörper-Reaktion
herbeizuführen. Dann wird ein Reagens aus einem markierten
oder mit Pigment 45 gekuppelten Antikörper 44 in das Reaktionsgefäß
46 gegeben, nachdem die Probe daraus entfernt worden ist.
Auf diese Weise wird eine zweite Antigen-Antikörper-Reaktion
durchgeführt, um den Antikörper 43 des Reagens mit dem Antigen
42 der Probe zu kuppeln, wie in Fig. 6a gezeigt. Dann wird die
Menge Pigment 45, die an die Endseite 40 a des Stabes 40 gebunden
ist, photoelektrisch nachgewiesen mit Hilfe der Lichtquelle
47 und des lichtempfangenden Elementes 48. Das heißt, von der
Lichtquelle 47 ausgesandtes Licht gelangt in den Stab 40 über
dessen Endfläche 40 b und wird innerhalb des Stabes geleitet.
Das durch die Endfläche 40 a hindurchgehende Licht wird von dem
lichtempfangenden Element 48 aufgenommen. Dieses Licht wird von
dem Pigment 45, das an der Endseite 40 a des Stabes 40 gebunden
ist, absorbiert.
Fig. 6b ist eine schematische Ansicht, die eine modifizierte
Ausführungsform des Verfahrens unter Verwendung der in Fig. 6a
gezeigten Vorrichtung darstellt. Bei dieser Ausführungsform
wird ein Reagens angewandt bestehend aus Antikörper 43, markiert
mit Enzym 49 statt mit Pigment 45. Nachdem das Enzym 49
an die Endfläche 40 a des Lichtleit-Stabes 40 gebunden ist, wird
ein Farbreagens zur Durchführung einer Enzymreaktion zugesetzt.
Die Farbe der Enzymreaktions-Flüssigkeit ist ein Maß für die in
der Probe enthaltene Menge Antigen 43. Auf diese Weise kann
eine Substanzmenge, die nicht direkt gemessen werden könnte,
mit Hilfe geeigneter Reagentien nachgewiesen werden.
Fig. 7 ist ein Querschnitt der eine andere Ausführungsform
eines Licht-Leiters nach der Erfindung zeigt. Bei dieser
Ausführungsform umfaßt der Licht-Leiter G einen Lichtleit-Stab 50,
eine Schutzschicht 51, die auf den Stab mit Ausnahme der Endflächen
50 a und 50 b aufgebracht ist. Auf dem Endteil des Stabes
ist abnehmbar aufgesteckt ein kappenartiges Teil 52 aus transparentem
Kunststoff, wie Polypropylen, Polycarbonat und Polystyrol,
und auf der anderen Außenfläche des kappenartigen Teils
52 ist Antikörper 53 fixiert, der spezifisch mit dem in einer
Probe enthaltenen Antigen reagiert. Nach der Messung wird das
kappenartige Teil 52 von dem Licht-Leiter G entfernt und ein
neues kappenartiges Teil auf den Endteil aufgesteckt. Wenn eine
Anzahl kappenartiger Teile mit unterschiedlichen daran fixierten
Antikörpern hergestellt wird, können verschiedene Bestandteile
untersucht werden, während der Licht-Leiter G wiederholt
verwendet wird.
Fig. 8 zeigt einen Querschnitt durch eine andere Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen Licht-Leiters. Bei dieser Ausführungsform
umfaßt der Licht-Leiter G einen Lichtleit-Stab 60 und
eine Schutzschicht 61, die auf den Stab mit Ausnahme der Endflächen
60 a und 60 b aufgebracht ist. Auf der Endfläche 60 a sind
S-S-Bindungen 62 und Antikörper oder Antigen 63 fixiert, die
an die S-S-Bindungen 62 gebunden sind, wobei der Antikörper
oder das Antigen 63 spezifisch mit Antigen oder Antikörper in
der zu untersuchenden Probe reagieren. Nach der Messung durch
Bindung von Antigen oder Antikörper aus der Probe an Antikörper
oder Antigen 63 wird die S-S-Bindung 62 aufgebrochen und neue
S-S-Bindungen gebildet. Auf diese Weise kann der Licht-Leiter G
wiederholt verwendet werden. Wenn das kappenartige Teil 52 und
die S-S-Bindungen 62 nicht angewandt werden, wird das Ende des
Lichtleiters abgeschnitten und erneut Antikörper oder Antigen
daran gebunden.
Fig. 9 ist eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform
einer Vorrichtung zur Blutgruppen-Bestimmung nach der Erfindung
zeigt. Eine Blutprobe 71 ist in einem Reaktionsgefäß 72 enthalten
und ein Endteil eines Licht-Leiters G taucht in die Blutprobe
71 ein. Der Licht-Leiter umfaßt einen ersten, einen zweiten
und einen dritten Lichtleit-Stab 73, 74 und 75, die mit
einer Schutzschicht 76 aus einem lichtabschirmenden Material
überzogen sind. Auf einer Endfläche 73 a des Stabes 73 sind
A-Antikörper 77 fixiert, die spezifisch mit A-Blutkörperchen in
einer Blutprobe reagieren. Auf der Endfläche 74 a des Stabes 74
sind B-Antikörper fixiert, die spezifisch mit B-Blutkörperchen
in der Probe reagieren. Der dritte Stab 75 dient als Bezugs-
Licht-Leitstab und auf der Endfläche 75 a dieses Stabes 75 sind
keine reaktionsfähigen Komponenten fixiert. Ferner sind eine
Lichtquelle 79, ein Spiegel 80, ein erstes, zweites und drittes
lichtaufnehmendes Element 81, 82 und 83 vorgesehen.
Von der Lichtquelle 79 ausgesandtes Licht wird von dem Spiegel
80 reflektiert und trifft auf die Endflächen 73 b, 74 b und 75 b
der Stäbe 73, 74 und 75 auf, geht dann durch die Stäbe 73, 74
und 75 hindurch bis zu den Endflächen 73 a, 74 a und 75 a. Auf den
Endflächen 73 a und 74 a werden selektiv Blutkörperchen entsprechend
der Blutgruppe der Probe gebunden. Wenn Blutkörperchen an
die Endflächen 73 a bzw. 74 a gebunden werden, werden die Lichtstrahlen
von den Blutkörperchen reflektiert und treffen auf die
lichtempfangenden Elemente 81 bzw. 82 auf. Auf der Endfläche
75 a des Stabes 75 ist kein Antikörper fixiert, so daß dort
keine Blutkörperchen gebunden werden und nahezu das gesamte
Licht durch die Endfläche 75 a hindurchgeht. Daher ist es durch
Vergleich der Ausgangssignale der lichtempfangenden Elemente 81
bzw. 82 mit einem Ausgangssignal des lichtempfangenden Elements
83 möglich, A-Blutkörperchen bzw. B-Blutkörperchen, die an die
Endfläche 73 a bzw. 74 a des Stabes 73 bzw. 74 gebunden sind,
nachzuweisen.
Fig. 10 zeigt einen Schaltkreis zur Bestimmung von Blutgruppen.
Die Ausgangssignale aus den lichtaufnehmenden Elementen 81 und
83 werden in einen ersten Differentialverstärker 84 geführt und
die Ausgangssignale von den lichtempfangenden Elementen 82 und
83 werden in einen zweiten Differentialverstärker 85 geführt.
Dann zeigt ein Ausgangssignal aus dem ersten Differentialverstärker
84, ob Blutkörperchen vom A-Typ an die Endfläche 73 a
des ersten Lichtleit-Stabes 73 gebunden sind und ähnlich zeigt
ein Ausgangssignal von dem zweiten Differentialverstärker 85,
ob Blutkörperchen vom B-Typ an die Endfläche 74 a des Lichtleit-
Stabs 74 gebunden sind. Diese Ausgangssignale werden in
einen Signalverarbeitungskreis 86 geführt, der die Blutgruppe
der Probe entsprechend der folgenden Tabelle bestimmt.
Ein in der Signalverarbeitungs-Einheit 86 festgestelltes Ergebnis
wird durch einen Ausgang 87, wie einen Drucker oder einen
Monitor, angezeigt.
Auf die oben beschriebene Weise ist es erfindungsgemäß möglich,
die Blutgruppe einer Blutprobe auf einfache und genaue Weise zu
bestimmen.
Fig. 11 ist ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen Lichtleiters. Bei der in Fig. 10 gezeigten
Ausführungsform werden die in einer Blutprobe enthaltenen
Blutkörperchen nachgewiesen. Dieses Verfahren wird üblicherweise
als direktes Bestimmungsverfahren bezeichnet. Bei der
Ausführungsform der Fig. 11 handelt es sich um eine sogenannte
indirekte Bestimmung. Hierzu ist auf der Endfläche 73 a des
Lichtleit-Stabes 73 ein A-Antigen 88 fixiert, das spezifisch
mit dem in einer Blutprobe enthaltenen A-Antikörper reagiert,
und auf der Endfläche 74 a des Lichtleit-Stabes 74 ist B-Antigen
89 fixiert, das spezifisch mit in der Probe enthaltenen B-Antikörper
reagiert. Der Endteil des Licht-Leiters G taucht in eine
Blutprobe ein, um die Antigen-Antikörper-Reaktion herbeizuführen.
Wenn die Probe A-Antikörper enthält werden diese an das
A-Antigen 88 auf der Endfläche 73 a des Stabes 73 gebunden, während,
wenn die Probe keine A-Antikörper sondern B-Antikörper
enthält, diese an das B-Antigen 89 auf der Endfläche 74 a des
Stabes 74 gebunden werden. Wenn die Antikörper aus der Probe an
die Endfläche gebunden werden, wird diese opak, so daß der
optische Zustand der Endflächen 73 a bzw. 74 a der Stäbe 73
bzw. 74 photoelektrisch auf ähnliche Weise bestimmt werden kann wie
für Fig. 9 beschrieben. Auf diese Weise kann das Vorliegen von
A-Antikörpern und/oder B-Antikörpern in der Probe nachgewiesen
werden.
Fig. 12 zeigt eine schematische Ansicht einer weiteren Ausführungsform
des Licht-Leiters G nach der Erfindung. Bei dieser
Ausführungsform werden der direkte Nachweis und der indirekte
Nachweis gleichzeitig durchgeführt, so daß die Genauigkeit und
Zuverlässigkeit der Blutgruppen-Bestimmung weiter erhöht werden
können. Bei dieser Ausführungsform umfaßt der Licht-Leiter G
sechs Lichtleit-Stäbe 91 bis 96. Die Endflächen 91 a, 92 a und
93 a der Stäbe 91, 92 und 93 befinden sich auf der gleichen Höhe
und die Endflächen 94 a, 95 a und 96 a der Stäbe 94, 95 und 96
befinden sich ebenfalls auf der gleichen Höhe, jedoch höher als
die Endflächen 91 a, 92 a und 93 a. Die jeweils anderen Endflächen
91 b bis 96 b der Stäbe 91 bis 96 befinden sich alle auf gleicher
Höhe. Auf der Endfläche 91 a des Stabes 91 ist ein A-Antikörper
97 fixiert, der spezifisch mit A-Blutkörperchen in der Probe
reagiert und auf der Endfläche 92 a des Stabes 92 ist B-Antikörper
98 fixiert, der spezifisch mit B-Blutkörperchen in der
Probe reagiert. Ferner ist auf der Endfläche 94 a des Stabes 94
A-Antigen 99, das spezifisch mit A-Antikörper in der Probe
reagiert, und auf der Endfläche 95 a des Stabes 95 B-Antigen 100
fixiert, das spezifisch mit B-Antikörper in der Probe reagiert.
Auf den Endflächen 93 a und 96 a der Stäbe 93 und 96 sind weder
Antikörper noch Antigen fixiert. Daher dienen diese Stäbe 93
und 96 als Bezugslicht-Leiter.
Bei dieser Ausführungsform wird eine Blutprobe in ein Reaktionsgefäß
101 gegeben und dieses still stehen gelassen oder
zentrifugiert, um die Blutprobe in einen Blutklumpen 102 und
Plasma 103 zu trennen. Die Endflächen 91 a bis 93 a der Stäbe 91
bis 93 tauchen in den Blutklumpen 102 und die Endflächen 94 a
bis 96 a der Stäbe 94 bis 96 tauchen in das Plasma 103. Daher
werden in dem Klumpen 103 enthaltene Blutkörperchen an die Endflächen
91 a und/oder 91 b gebunden oder nicht gebunden und die
Antigene in dem Plasma 103 werden an die Endflächen 94 a und/oder
95 a gebunden oder nicht gebunden. Dann wird der optische
Zustand der Endflächen 91 a, 92 a, 94 a und 95 a photoelektrisch
gemessen, während die Stäbe 93 und 96 jeweils als Bezugskanäle
angewandt werden, um einen direkten und einen indirekten
Nachweis der Blutgruppe durchzuführen. Bei dieser Ausführungsform
ist es nicht immer erforderlich, die Blutprobe in einen Klumpen
und Plasma aufzutrennen, sondern der Licht-Leiter G kann auch
in die Gesamtblut-Probe getaucht werden. In diesem Falle ist es
nicht erforderlich, daß sich die Endflächen 91 a bis 93 a und 94 a
bis 96 a auf verschiedene Höhen befinden.
Fig. 13 ist eine perspektivische Ansicht einer weiteren Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen Licht-Leiters. Bei dieser
Ausführungsform umfaßt der Licht-Leiter G eine einzige Stab-
Linse 110. Auf der Endfläche 110 a der Stab-Linse 110 sind A-Antikörper
111, B-Antikörper 112, A-Antigen 113 und B-Antigen 114
fixiert. Auf der anderen Endfläche 110 b der Stab-Linse 110 ist
ein Aufnahmeblock 115 angeordnet, auf dem fünf Bildsensoren 116
bis 120 angeordnet sind. Diese Bildsensoren 116 bis 120 können
eine CCD, statische Induktions-Transistor-Anordnung oder Photo
diodenanordnung sein. Der Aufnahmeblock 115 befindet sich auf
der Endfläche 110 b der Stab-Linse 110 in einer solchen Stellung,
daß die Bildsensoren 116 bis 119 Bilder aufnehmen können
von Antikörper und Antigen 111 bis 114, die auf der Endfläche
110 b der Stab-Linse 110 entstanden sind, und der Bildsensor 120
kann ein Bild eines Teils der Endflächen 110 a aufnehmen, auf dem
kein Antikörper oder Antigen fixiert ist. Dann kann der Bildsensor
120 als Vergleichskanal dienen. Durch geeignete Verarbeitung
der Ausgangs-Videosignale von den Bildsensoren 116 bis
120 ist es möglich, eine direkte und indirekte Bestimmung der
Blutgruppen gleichzeitig durchzuführen.
Claims (8)
1. Vorrichtung zur Bestimmung von Antigen oder Antikörper
in einer Probe durch immunologische Reaktion, umfassend:
einen Licht-Leiter mit einer ersten und einer zweiten Endfläxche, auf dessen erster Endfläche eine Substanz fixiert ist, die selektiv mit der zu bestimmenden Substanz der Probe reagiert; eine Lichtquelle, die ein durch den Licht-Leiter hindurchgehendes Licht aussendet und
einen photoelektrischen Detektor zum Nachweis des durch den Licht-Leiter hindurchgegangenen und von der ersten Endfläche modulierten Lichts zur Bestimmung des optischen Zustands der ersten Endfläche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen Bezugskanal aufweist, umfassend einen Bezugs-Licht-Leiter (21), der an der Längsseite mit dem Licht- Leiter verbunden ist und keine selektiv mit der zu bestimmenden Substanz der Probe reagierende Substanz enthält, sowie einen Bezugs-Photodetektor (27) zur Bestimmung des durch den Bezugs-Licht-Leiter hindurchgegangenen Lichts.
einen Licht-Leiter mit einer ersten und einer zweiten Endfläxche, auf dessen erster Endfläche eine Substanz fixiert ist, die selektiv mit der zu bestimmenden Substanz der Probe reagiert; eine Lichtquelle, die ein durch den Licht-Leiter hindurchgehendes Licht aussendet und
einen photoelektrischen Detektor zum Nachweis des durch den Licht-Leiter hindurchgegangenen und von der ersten Endfläche modulierten Lichts zur Bestimmung des optischen Zustands der ersten Endfläche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen Bezugskanal aufweist, umfassend einen Bezugs-Licht-Leiter (21), der an der Längsseite mit dem Licht- Leiter verbunden ist und keine selektiv mit der zu bestimmenden Substanz der Probe reagierende Substanz enthält, sowie einen Bezugs-Photodetektor (27) zur Bestimmung des durch den Bezugs-Licht-Leiter hindurchgegangenen Lichts.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der optische Zustand des Licht-Leiters bestimmt wird durch
Bildung der Differenz der Ausgangs-Signale der Photodetektoren.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie zusätzlich ein Gefäß umfaßt mit einer reflektierenden
Bodenfläche, die sich gegenüber der ersten Endfläche des Licht-
Leiters befindet.
4. Vorrichtung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die reflektierende Bodenfläche eine Kugelfläche ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Licht-Leiter so an dem Gefäß befestigt ist, daß die
erste Endfläche sich im wesentlichen im Mittelpunkt der
Kugelfläche befindet.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Licht-Leiter ein Licht-Leitelement und eine Kappe aus
transparentem Material umfaßt, die abnehmbar an dem ersten Ende
des Licht-Leiters befestigt ist und auf deren Außenseite die
Substanz fixiert ist, die spezifisch mit der zu bestimmenden
Substanz der Probe reagiert.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
daß die spezifisch mit der Substanz der Probe reagierende
Substanz auf der ersten Endfläche des Lichtleiters über S-S-Bindung
fixiert ist.
8. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1
bis 7 zur immunologischen Bestimmung von Blutgruppen.
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